代谢综合征(metabolic syndrome,MS)代表了一系列心血管疾病危险因子的聚集状态,包括肥胖、高血压、血糖异常、血脂紊乱等。其共同病理基础是肥胖-胰岛素抵抗[1]。MS与动脉粥样硬化性CVD(ASCVD)和 2型糖尿病(T2DM)的危险高度相关。
郑州大学第一附属医院心内科 黄振文
代谢综合征(metabolic syndrome,MS)代表了一系列心血管疾病危险因子的聚集状态,包括肥胖、高血压、血糖异常、血脂紊乱等。其共同病理基础是肥胖-胰岛素抵抗[1]。MS与动脉粥样硬化性CVD(ASCVD)和 2型糖尿病(T2DM)的危险高度相关。
一、概念和诊断标准
1. 代谢综合征
2005年IDF标准[2] 腰围增加(美国男≥102cm,女≥88cm;欧洲男≥94cm,女≥80cm;中国男≥90cm,女≥80cm),再加以下4项中的2项:①TG≥1.65mmol/L。②HDL-C低:男性<1.04mmol/L,女性<1.30mmol/L。 ③SBP≥130或DBP≥85mmHg。④FPG >6.1mmol/L(包括T2DM);或FPG>5.6mmol/L,应作OGTT,但不是诊断必须指标。
2004年中国标准[3] ①肥胖:BMI≥25.0kg/m2;②高血压:BP>140/90mmHg;③血脂异常:TG≥1.65mmol/L和(或)HDL-C:男<0.91mmol/L;女<1.04mmol/L;④高血糖:FPG≥6.1mmol/L或负荷后(pg2h)≥7.8mmol/L或已确诊T2DM。
可以看出,MS的核心是中心性肥胖/胰岛素抵抗[4,5];高血压是MS的重要组成部分。MS中高血压诊断切点:WHO定义≥140/90mm Hg;而ATPIII和IDF定义≥130/85mm Hg,后者属“高血压前期”[6]。Malik等[7] 报道男性MS高血压患病率高达84.2%,女性为76.7%。
2. 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗不是一种疾病,而是一种病理生理状态[8]。包括:①空腹血糖异常、糖耐量异常。②脂质异常:高甘油三酯、低HDL、小而密的LDL增高、餐后富含甘油三酯的脂蛋白堆积。③内皮功能障碍:单核细胞粘附、血浆细胞粘附分子浓度增高、内皮-依赖的血管扩张减低。④促凝因子:PAI-l、纤维蛋白原增高。⑤血动力学改变:交感神经活性增高、肾钠潴留。⑥炎症标志:CRP、WBC增高。⑦血尿酸浓度增高;⑧睾丸分泌(卵巢多囊)增多。⑨睡眠呼吸不正常。
3. 伴随胰岛素抵抗的临床综合征有[8] 包括:①代谢综合征;② 2型糖尿病;③动脉粥样硬化性CVD;④原发性高血压(50%高血压患者有胰岛素抵抗);⑤卵巢多囊综合征(易患糖尿病);⑥非酒精性脂肪肝(肥胖);⑦某些类型的癌(乳腺癌);⑧睡眠呼吸暂停。故胰岛素抵抗综合征涵义更广,MS则只是其中的一种。
二、代谢综合征高血压的发病机制
MS患者发生高血压,除与遗传、生活方式(缺乏运动、高盐饮食、吸烟、饮酒)等常见因素有关外,肥胖/胰岛素抵抗、继发高胰岛素血症起着重要作用[9]。
1. 胰岛素抵抗与RAAS激活 高胰岛素血症刺激血管壁和心脏的RAAS系统,导致AngII过量表达,引起高血压。被激活的AngⅡ又可能通过抑制胰岛素信号转导,促进胰岛素抵抗[10,11],引起恶性循环。
2. 高胰岛素血症提高交感活性 直接刺激肾上腺和交感系统(SNS),血浆儿茶酚胺浓度上升,引起血压增高和心率加快;同时促使RAAS系统分泌增加[12] 。
3. 高胰岛素血症与体液潴留 高胰岛素血症增加血管壁和肾脏的盐敏感性,近端肾小管钠的重吸收增加和肾小球滤过率降低,导致体液潴留[13,14]。
4. 胰岛素抵抗与内皮功能异常 胰岛素抵抗时,减弱胰岛素介导的NO生成[15],损伤内皮功能,导致血管收缩,血压升高。高胰岛素激活增殖信号通路,促进血管壁增殖,血管重塑。
5. 脂肪组织局部RAAS的激活 体脂增加可促使脂肪组织局部RAAS激活,引起血管活性蛋白基因特异性过度表达,且不依赖水、钠潴留[16]。
6. 高瘦素血症和低脂联素血症 当BMI和瘦素均增加时,多数携带突变瘦素受体基因的个体血压明显升高[17]。另有研究显示,胰岛素抵抗者呈低脂联素血征,后者是高血压的独立危险因素。
7. 血管平滑肌钠泵和钙泵失调 研究表明胰岛素抵抗可引起血管平滑肌细胞内钠、钙潴留,增强血管对缩血管物质的反应,导致血管收缩[13,14]。
8. 脂代谢紊乱与脂毒性 血浆FFA增高,非氧化增加,导致脂质过氧化产物(ROS)过多;甘油三酯在组织细胞沉积,引起细胞调亡和组织纤维化,即所谓脂毒性。脂毒性与血压增高和微血管病变相关[17]。
三. MS患者高血压的治疗 根据ATPⅢ工作定义,MS的血压目标值应<130/85mmHg,有靶器官损害(2型糖尿病、心肌肥厚等)时为<130/80mmHg,而合并肾脏损害(白蛋白尿)时<120/75mmHg。
MS高血压的治疗不应仅仅停留在降压药物上,而应早期改善胰岛素低抗,针对多重危险因素综合防治。
1 强调生活方式干预
1.1 减肥 研究发现体重每增加10%,收缩压将增加6.5mmHg。肥胖对钠离子敏感,血压增高可能与血容量增大、心输出量增加有关。
Framingharn心脏研究显示78%的男性和65%的女性高血压归因于超重。毫无疑问减重是干预的重要目标,标准体重(kg)=身高cm105(110)。
1.2 低盐 高血压与高盐饮食相关。高盐还可降低胰岛素敏感性,后者不能被胰岛素敏增敏剂(TZDs)所改善。因TZDs系通过恢复受损的PI3激酶活性来改善胰岛素抵抗;而高盐是使PI3的胰岛素信息路径受损而引起胰岛素抵抗。
1.3 运动 有利于减肥和改善胰岛素抵抗。建议每天≥30min中等强度锻炼,如漫步等[18]。锻炼越多受益越大,特别适于MS合并高血压的病人。
2 强调早期改善胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是MS患者高血压的基本机制之一,改善胰岛素抵抗是关键。胰岛素增敏剂:双胍类与噻唑烷二酮类(TZDs)均能改善胰岛素抵抗。
双胍类 二甲双胍是唯一一种对MS患者无不利影响的药物,特别是与任何原因的心衰住院增加无关 [19]。大量临床研究证实,二甲双胍干预可预防糖尿病和心血管事件发生,其减肥效果与减肥药相当。
TZDs类 为PPAR-g激动剂,可改善胰岛素抵抗。PROactive研究[20]显示,匹格列酮瑞彤治疗降低T2DM死亡率,减少非致命性心肌梗死和卒中发生率。晚近,Nissen荟萃24项研究[21]指出:罗格列酮(文迪雅)使心脏事件增加43%,心脏死亡增加64%,引起学术界争议。始于2001年的RECORD研究,预计2008年完成,最近作中期分析[22]显示文迪雅并未增加心血管事件,但尚不能作最终定论。目前FDA已将文迪雅说明书心肌缺血事件列入安全警告部分。此外,该类药引起体液潴留,对高血压病人不利,也可能恶化心功能。
3. 正确使用降压药物 ACEI与ARB为首选,长效钙拮抗剂亦可首选。Opie等[23]荟萃58010例高血压治疗4年,ACEI和ARBs减少新发DM 20%,钙拮抗剂减少16%;而β阻滞剂和利尿剂增加新发DM,是对照组的4倍。替米沙坦具有PPAR-g激动剂作用,除降压外亦可改善胰岛素抵抗。
4. 强调多种危险因素综合控制
4.1 血糖控制 建议用OGTT检测MS而血糖正常的患者,以早期发现可能存在的糖代谢异常。UKPDS研究显示,HbA1c每减少1%,DM相关的死亡风险减少21%,心肌梗死减少14%[24]。对于已患DM者,餐前血糖宜控制在5.1~6.1mmol/L,餐后2h控制在7.0~7.8mmol/L,HbA1c应<6.5%。
4.2 血脂控制 他汀类降低MS合并冠心病的死亡率。FIELD研究[25]贝特类未降低冠心病事件风险。烟酸类可改善脂质异常,却有恶化糖耐量危险。MS患者要求TC<4.0mmol/L,LDL-C <2.0mmol/L,TG<1.7mmol/L。
4.3 抗凝和抗炎 MS常伴有纤维蛋白原、PAI-1和其它凝血因子升高,可用阿司匹林抗血小板药物。肿瘤坏死因子-α和白介素-6和hs-CRP、纤维蛋白原升高,提示存在促炎状态。有报道他汀类、ACEI、TZDs可能会降低CRP水平。
对于MS应当防重于治,特别是糖耐量异常而尚未达到DM诊断标准时,改变生活方式、增强体育锻炼等措施极为重要。改善胰岛素抵抗,有利于降血糖、控制血压、降血脂。
参考文献
1. Kashyap SR, DeFronzo RA. The insulin resistance syndrome: physiological considerations. Diabetes Vasc Dis Res,2007, 4: 13-19.
2. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome - a new worldwide definition. Lancet, 2005,366:1059-1062.
3. 中华医学会糖尿病学分会代谢综合征研究协作组. 中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议. 中华糖尿病杂志, 2004, 12(3):156-161.
4. Opie LH. Metabolic Syndrome. Circulation, 2007, 115: 32-35.
5. Carr DB, Utzschneider KM, Hull RL, et al. Intra-abdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome. Diabetes, 2004, 53: 2087-2094.
6. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA, 2003, 289:2560-72.
7. Reaven G. The metabolic syndrome or the insulin resistance syndrome? Diffe