ACCORD、ADVANCE等大型研究结果的发布引发了医学界对血糖干预与心血管获益的广泛争论，至今未休。理，愈辩愈明。在不断的解读和深入的探讨中，血糖干预与心血管获益的关系渐趋明朗。2008年欧洲心脏病学学会（ESC）年会拜耳卫星会上，国际糖尿病联盟（IDF）欧洲区主席、2007ESC/EASD指南联合主席Eberhard Standl教授和ACE研究联合主席潘长玉教授就此话题发表了精彩演讲，本文撷取精彩内容，与您分享。

2007欧洲心脏病学学会/欧洲糖尿病研究学会（ESC/EASD）指南推荐

    1.所有未确诊为糖尿病的冠心病患者均需进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。
    2.所有未确诊冠心病的糖尿病患者均需进行心电图等检查。
    3. 血糖控制目标：（DCCT标准）HbA1c≤6.5%、静脉血糖<108 mg/dl及餐后血糖（峰值）< 135 mg/dl。

强化血糖控制的疑云

    ACCORD研究降糖支试验在随访至3.5年时，因强化治疗组（目标HbA1c＜6%）较标准治疗组（目标HbA1c7.0~7.9%）死亡率增加而提前终止。而随后ADVANCE研究分析显示强化降糖治疗并未增加全因或心血管死亡率，且使肾脏并发症降低21％。这让已认识到糖尿病和心血管疾病关系密切、对强化降糖充满期待的人们陷入了困惑。

回顾糖尿病发生发展历程 探寻血糖干预时机

    合并CVD的DM    未发生CVD的DM    新诊断DM    糖尿病前期
ACCORD研究主要终点（非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管死亡）亚组分析显示，与基线HbA1c＞8.0%的患者亚组相比，强化降糖治疗显著降低基线HbA1c≤8.0%的患者亚组的主要终点发生率（P=0.03）；且与有心血管事件发生病史的患者相比，强化降糖对无心血管病史的患者有显著的主要终点获益（P=0.04，图1）。提示对长期血糖控制欠佳和已发生心血管疾病（CVD）的患者，强化降糖治疗作用有限；而对长期血糖控制水平相对较好或在CVD发生前给予强化干预可显著降低心血管事件和死亡。
 
图1. ACCORD研究主要终点亚组分析结果
图中文字：
左上标题：主要终点
亚组   患者例数  事件数  风险比   P值
总体    10 251   723   
心血管事件史  0.04
无    6643    330
有    3608    393
性别    0.74
女性    3952   212
男性    6299   511
基线年龄    0.65
<65岁   6779  383
≥65岁  3472  340
基线HbA1c   0.03
≤8.0%   4868   284
＞8.0%   5360    438
种族  0.29
非白种人   3647  222
白种人     6604  501
0.6 1.0  1.4
强化治疗更优  标准治疗更优

    STENO-2研究虽样本量较小（n=160），但备受关注。该研究对有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者进行了7.8年的多重危险因素干预，继续随访5.5年后发现，强化治疗组较常规治疗组全因死亡（HR=0.54，P=0.02）、心血管死亡（HR=0.43，P=0.04）和心血管事件（HR=0.41，P<0.001）均显著降低。研究者认为，STENO-2研究之所以取得显著心血管获益，在于选择了仅有微量白蛋白尿的糖尿病患者，在大血管病变发生之初即给予综合干预。

    2008年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会公布了UKPDS研究30年随访结果，证实早期血糖控制存在后续效应，即使在停止强化治疗后10年，其降低任一糖尿病相关终点、微血管疾病的获益依然存在；且进一步观察到强化干预可显著降低心肌梗死发生率及全因死亡率（表1）。该研究结果为糖尿病早期强化血糖干预可获得长期心血管获益提供了新的有力证据。
表1. UKPDS研究中早期血糖控制的后续效应
 
图中文字：
终点                      1997  2007
任一糖尿病相关终点    RRR： 12%   9%
                       P：0.029   0.040
微血管疾病           RRR： 25%   24%
                       P：0.0099   0.001
心肌梗死              RRR： 16%   15%
                       P：0.052   0.014
全因死亡率          RRR： 6%     13%
                       P：0.44    0.007
表下注释：试验后中期随访8.5年；RRR：相对风险降低；P值为Log rank检验结果

    欧洲心脏调查揭示了心血管疾病和高血糖之间的密切关系，证实冠心病患者大多存在糖代谢紊乱。其最新分析结果（Eur Heart J. 2008;29(2):177-84）显示，在新诊断糖尿病的冠心病患者中，降糖治疗显著降低心血管事件发生率（P=0.047，图2），且口服降糖治疗较胰岛素治疗更加显著地降低了全因死亡率和心血管事件发生率。
 
图2. 降糖治疗显著降低新诊断糖尿病患者心血管事件
横坐标：时间（天）
纵坐标：无心血管事件的累积患者比例
下方：患者例数
治疗组  77  75  75  75
未治疗组  375  360  354  342
右中：Log rank检验 P=0.047
加图例注释： 实线  治疗组  带圆圈的实线 未治疗组

    上述研究结果证实，早期干预糖尿病可获得明显心血管获益。而事实上，大血管病变在糖尿病前期——糖耐量受损（IGT）阶段就已经存在，绝大部分2型糖尿病患者在诊断时已存在明确的动脉粥样硬化。DECODE研究显示，相对餐后血糖正常的人群，IGT患者心血管死亡率升高34%；在IGT阶段，心血管疾病风险已与糖尿病相似，血糖继续升高至糖尿病水平时，整体心血管风险的增加有限。

    因此，为降低心血管疾病风险，在IGT阶段即应开始积极的血糖干预。这一防治策略已经得到循证医学证据的支持，并得到共识推荐。中国大庆研究随访20年的结果显示，6年的生活方式干预显著降低IGT患者发生2型糖尿病的几率，但由于病例数较少，CVD和全因死亡率无统计学差异，但干预组已出现明显下降趋势。鉴于生活方式改变不易长期坚持，必要时对IGT人群应给予药物治疗。STOP-NIDDM研究已证实，α葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（拜唐苹?）不但使IGT人群2型糖尿病发生风险显著降低，同时大大降低了心血管事件的发生率。阿卡波糖在中国的临床应用获得了更好的效果，潘长玉教授等在一项多中心随机双盲对照临床研究中发现，阿卡波糖可使HbA1c降低1.3%，空腹血糖降低1.5 mmol/L；平均体重减轻1.7千克。这让人们对即将在中国开展的阿卡波糖心血管评估（ACE）研究充满期待，该研究将为阿卡波糖对合并CVD的IGT人群心血管相关发病率和死亡率的影响提供更多的证据。2007年IDF预防2型糖尿病共识指出，当单独的生活方式干预未能达到理想的体重下降和（或）糖耐量目标时，可考虑给予二甲双胍或阿卡波糖治疗。2008年7月AACE糖尿病及代谢紊乱专家组发布的糖尿病前期干预专家共识推荐，所有糖尿病前期患者均应进行强化生活方式改变；同时阿卡波糖和二甲双胍因在减少糖尿病发生上均拥有有力证据，且安全性良好，被推荐为糖尿病前期干预的理想药物。

    早期干预为患者更多获益带来了曙光，但由于IGT人群基本无临床症状，患者很少主动到内分泌科就诊，因此如何早期发现该类患者成为问题的关键。欧洲和中国心脏调查结果均显示，心血管疾病患者常常伴发IGT。因此早期糖代谢异常的发现更大程度上依赖于心内科医生。IGT诊断需行OGTT试验，依据中国心血管疾病血糖管理专家共识的要求，对心血管疾病患者应常规行OGTT检测，以判断患者糖代谢状态，对糖尿病前期患者及时干预。

重视降糖治疗的安全隐患

    低血糖是强化血糖控制不可避免的一种不良反应，ACCORD和ADVANCE研究亦如此。虽然对低血糖是否是导致ACCORD研究死亡率增加的原因之一仍存在争议，但低血糖增加心血管疾病风险的事实已得到广泛认可。同期公布的大型临床研究VADT研究显示，低血糖是心血管死亡最重要的预测因子<