史旭波   首都医科大学附属北京同仁医院

肝素目前仍然是临床上应用最广泛抗凝药物之一，肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）是肝素治疗的常见并发症。美国每年有1千余万人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成型术而接受肝素抗凝治疗，其中约有36万人发生HIT，最终3.6万人死亡。HIT有着很高的死亡率，但中国许多医师对该病缺乏了解，以至许多病例被误诊或漏诊，应引起大家的的重视。

1.0 概述

HIT临床上可分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型HIT较常见，不是免疫性反应，很可能与肝素直接激活血小板有关，是一种良性反应，血小板数量下降程度较轻且可自行恢复。Ⅱ型HIT则是免疫介导的综合征，能引起严重血小板减少，且主要并发症并非出血而是血栓形成，临床可发生广泛的动、静脉血栓形成(HIT with thrombosis syndrome， HITTS，即HIT伴血栓形成综合征)。

HIT的发病机制比较复杂，近些年对其认识有了很大进步。血小板因子4（PF4）是人体内正常存在的一种能够抑制肝素抗凝活性的物质，通常存在于血小板α颗粒内，当血小板被激活PF4释放出来，可以高亲和力与肝素结合，形成肝素-PF4 (H-PF4)大分子复合物，形成H-PF4后肝素则失去活性，这是体内肝素失活的途径之一。肝素和PF4本身都不是抗原，但形成H-PF4复合物后，二者构象均发生改变，PF4构象变得松散，在第3、4半胱氨酸残基之间暴露出多个抗原表位，机体内发生免疫反应，产生免疫球蛋白(通常是IgG，少数情况下是IgA或IgM)直接与H-PF4作用形成IgG-H-PF4复合物。IgG-H-PF4结合到血小板膜受体上，进而引起大量血小板激活、聚集，血小板数量下降。血小板广泛激活后，血小板膜囊泡释放微颗粒，激活凝血系统，凝血酶形成增加，活化的血小板与凝血因子相互作用最终导致血栓形成。

2.0临床表现

血小板数量进行性下降往往是HIT的首发症状，常于应用肝素5天后出现，血小板计数常低于100×109/L，停药5~7天后，血小板计数常升至正常。如果先前曾接受肝素治疗，则患者有可能在再次应用肝素的2-3天内出现血小板数量下降。

动脉血栓栓塞最常发生于脑、外周动脉或留置导管部位，导致中风、四肢缺血或器官缺血、梗死。深静脉血栓形成是HIT更常见的并发症，多见于下肢深静脉与肺动脉，静脉与动脉血栓栓塞之比为4:1。部分患者局部注射部位可出现痛性红斑或皮肤坏死。血小板数量严重降低可以出现出血并发症，但多数严重HIT患者在出现严重出血之前已死于血栓并发症，因此HIT患者出血少见。

HIT的急性反应包括寒战、肌僵直、发热、心动过速、大汗及恶心等，罕见症状有急性一过性遗忘，重者出现顺行性遗忘，一般不超过24小时。

3.0诊断

HIT尚无可靠确诊方法，目前主要根据临床表现结合HIT抗体检测而确诊。HIT抗体检测方法有两大类：激活法（功能测定）和抗原测定法。激活法已应用20余年，主要检测肝素依赖性血小板激活的IgG HIT抗体。而抗原测定法是Amiral等人于1992年发现并证实PF4是HIT 的主要抗原后开始应用的。

有人提出满足以下条件者可确诊：⑴ 应用肝素前，血小板计数正常(＞120 × 109/L)；⑵ 应用肝素后血小板进行性降至＜60 ~ 100×109/L或较应用前下降≥50%；或血小板计数较应用肝素前下降≥30%，并伴有急性血栓形成；⑶HIT抗体阳性；⑷停用肝素后血小板计数恢复正常；⑸排除其它引起血小板减少的原因。

4.0 治疗

对于接受肝素治疗的患者出现血小板减少和血栓并发症，HIT并不是唯一的原因，HIT很少从一开始就得到非常明确的诊断，因此我们所提出的治疗建议既包括那些高度可疑的HIT患者，也包括通过HIT抗体的检测呈阳性的确诊患者。

如果发生了HIT首先要停用肝素，但应用肝素抗凝治疗的患者多数是为了预防或治疗动静脉血栓栓塞性疾病，发生HIT后血栓形成的危险就更大了，停用肝素后必须加用其他抗凝药物。由于普通肝素和低分子肝素都可以诱发HIT，因此在应用普通肝素过程中如果怀疑或确定发生了HIT，不可以用低分子肝素替代普通肝素。直接凝血酶抑制剂分子结构与肝素类药物完全不同，不会诱发HIT，抗凝效果与普通肝素相似且可以根据APTT或ACT值来调整抗凝强度，因此常用来作为肝素类药物的替代抗凝剂。两种直接凝血酶抑制剂阿加曲班、来匹卢丁已在美国被批准用于治疗HIT，比伐卢丁也是一种直接凝血酶抑制剂，近期的一些研究显示其在HIT治疗方面也有较好的效果。

danaparoid近期已从美国和英国市场撤出，但是在加拿大、欧洲、澳大利亚、新西兰、日本仍被允许用于治疗和预防HIT相关的血栓。磺达肝素是新近上市的一种抗凝药物，为戊糖衍生物。严格意义上讲，磺达肝素仍属于低分子肝素的一种，但是由于其分子量仅为1728道尔顿，与其他低分子肝素有很大不同，磺达肝素只有较强的抑制Xa因子的作用而没有抑制IIa因子的作用，因此常被看作为独立于其他低分子肝素的一类新型抗凝药物。由于磺达肝素分子量小不会与PF4形成复合物，在体内与HIT抗体没有相互作用，不会发生HIT。尽管迄今为止该药物这方面应用的报道尚少，但从理论上来说它应该对HIT有效，可以作为普通肝素和低分子肝素的替代抗凝剂。

大量血小板活化和聚集是HIT的主要病理过程，因此强化抗血小板治疗（例如，阿司匹林、氯吡格雷和糖蛋白IIa /IIIb受体拮抗剂单独或联合应用）也是HIT的有效的治疗措施之一。